4. Therapiestufen Kombinationstherapie

Autoren: M. Raithel, W. Taumann

Sollte die weitgehend nebenwirkungsarme Basistherapie keine ausreichende Besserung der Symptome erzielen, so werden weitere Therapiestufen aus der Kombinationstherapie ergänzend eingesetzt. Die angegebenen Therapiestufen sind dabei dem Ausbreitungsgrad der NMA angepasst. Mit jeder höheren Therapiestufe mit den „zusätzlich kombinierbaren Medikamenten“ (siehe Abbildung 2) steigen das Nebenwirkungsrisiko sowie das Risiko einer Immunsuppression und Infektionsgefährdung an.

4.1.1 Erweiterte Antiallergische Therapie

Neuere Antihistaminika vermitteln ein gewisse Stabilisierung der Allergiezellen und eine sehr gute Blockade von Histamin an den peripheren Histaminrezeptoren. Insbesondere bei mastzellbedingten Allergiebeschwerden sowie bei säurebedingten Magen- und Bauchbeschwerden können H2-Rezeptorantagonisten (z.B. Ranitidin) eine wirkungsvolle Therapie in Kombination mit H1-Rezeptorantagonisten bilden. Auch die H2-Antihistaminika müssen oft höher dosiert werden, um eine Reduktion der Beschwerden zu erzielen. Da Histamin am Magen zu einer Zunahme der Säuresekretion führt, können mit H2-Rezeptorenblockern oder noch effektiver mit Protonenpumpenhemmern (z.B. Pantozol, Omeprazol) die bei Allergiepatienten auftretenden Beschwerden wie Sodbrennen, Dyspepsie, Reizmagen und Magenschmerzen oft ergänzend gut behandelt werden.

Bei einigen Patienten mit einer NMA können neben dem Histamin aus dem Zellstoffwechsel gebildete Eicosanoide (Leukotriene, Prostaglandine, PAF, Thromboxane) zu Beschwerden führen. Insbesondere bei Patienten mit einer Salicylatintoleranz können salicylathaltige Lebensmittel sowie die Einnahme von nicht-steroidalen Antiphlogistika (Schmerzmittel vom Aspirin-, Ibuprofentyp) aufgrund der Leukotrienbildung zu schwerwiegenden kurzfristigen Reaktionen (z.B. Asthmaattacke) als auch zu chronischen Beschwerden (z.B. Juckreiz, Reizdarm, Urtikaria) führen. [32].

Hier bieten sich Leukotrienrezeptorantagonisten (z.B. Montekulast) oder Leukotrieninhibitoren (z.B. Zileuton) an. Montelukast hat entzündungshemmende und antiallergische Eigenschaften und bindet mit hoher Affinität und Selektivität an den CysLT1-Rezeptor und hemmt dadurch die Wirkungen der Cysteinyl-Leukotriene LTC4, LTD4 und LTE4. Pharmakotherapeutisch sind Leukotrienmodifizierer nicht so effektiv wie Corticosteroide, stellen aber aufgrund des geringen Nebenwirkungsprofils einen sinnvollen Therapieversuch bei gastronintestinalen Symptomen aufgrund erhöhter Mediatorenfreisetzung, insbesondere Leukotriene, dar. Montekulast konnte in den vergangen Jahren sogar erfolgreich als effektive Steroid-ergänzende Therapie der eosinophilen Gastroenteritis eingesetzt werden [33,34]. Der einzig verfügbare Leukotrieninhibitor Zileuton ist momentan nur in Nordamerika im Handel, allerdings sind neue, verbesserte Wirkstoffe und Produkte (LOX-Hemmer) in den kommenden Jahren zu erwarten [35,36].

Auch das neue Antihistamin Rupatadin [37] kann in solchen Fällen mit seiner PAF-blockierenden Eigenschaft eine wirkungsvolle Therapieergänzung darstellen. Bei schwer therapierbaren Patienten mit zusätzlichen Mediatorsymptomen durch Leukotriene, Prostaglandine oder PAF muss eine Differentialtherapie der verfügbaren Antiallergika angewandt werden. Bei Azelastine und Mizolastin (z.B. Zolim) ist beispielsweise auch eine Leukotrien-blockierende und mastzellstabilisierende Wirkung bekannt.

Vor dem Einsatz von weiteren Therapiestufen, wie beispielswiese Steroiden, kann bei NMA Patienten mit gastrointestinalen Symptomen die 5-Aminosalizylsäure ausprobiert werden. Diese Substanzgruppe mit Mesalazin (z.B. Salofalk, Pentasa) vermittelt eine Reihe von antiallergischen und antientzündlichen Effekten (z.B. Hemmung der Histaminfreisetzung).

Zu den endogenen Faktoren, die die Manifestation einer NMA modulieren können, gehören auch Verdauungsfunktionen durch die Sekrete von Magen, Galle und Bauchspeicheldrüse. Gerade bei der chronischen Bauchspeicheldrüsenentzündung mit reduzierter Produktion von Verdauungsenzymen wurden fast 10-fach höhere IgE-Spiegel im Serum und im Stuhl als bei Gesunden festgestellt, weil das Fehlen der Bauchspeicheldrüsenenzyme die Allergene nicht mehr ausreichend zerstört [38]. Aufgrund dieser Erkenntnisse können Bauchspeicheldrüsenenyzme (z.B. Kreon) adjuvant auch zur Therapie der NMA eingesetzt werden [Raithel et al in Jarisch].
Es können auch Enzyme aus der Phytotherapie, wie z.B. Bromelain und Quercetin, probatorisch angewendet werden, die potenziell eine mastzellstabilisierende Wirkung entfalten können [39,40].

4.1.2 Glukokortikoide (Steroide)

Die Bedeutung der Steroide zur Therapie der Gastrointestinal vermittelten Allergien Grad I – IV nimmt derzeit ab, da mit zunehmend besseren Methoden der Allergenidentifikation, z.B. Austestung von Darmbiopsien (sog. Mukosaoxygenation), molekularer Allergiediagnostik mittels Biochip (ISAC-Test) oder standardisierter placebo-kontrollierter Provokation [5,6,19-22], eine gezielte antigen-spezifische Karenz ermöglicht wird. Zusätzlich werden auch häufiger effektivere hypoallergene Kostformen und neuere H1-Antihistaminika ausreichend hoch dosiert eingesetzt, um eine stärkere Immunsuppression zu vermeiden.

Systemisch wirksame Steroide (z.B. Prednisolon) sind abgesehen von der Notfallindikation (125 – 250 – 500mg i.v.) nur selten indiziert bei schweren polyvalenten NMA, bei eosinophiler Gastroenteritis oder schwerem allergischen Malabsorptionssyndrom. Sie haben keinen Stellenwert für die Langzeittherapie der NMA aufgrund ihres Nebenwirkungsspektrums und sollten hier durch Budesonid ersetzt werden.

Das topisch wirksame Budesonid stellt bei schweren Gastrointestinal vermittelten Allergien, bei eosinophiler Magen-Darmerkrankung, mikroskopischen Colitiden und auch bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eine gute Therapiealternative dar (3 – 9mg/die). Es kann mit jeder der genannten Therapiestufen kombiniert werden. Es ist jedoch zu beachten, dass dieses Medikament aufgrund seines hepatischen Abbaumechanismuses hauptsächlich nur topisch an der Mukosa und Submukosa des Magen-Darmtraktes wirkt. Eine aufgrund einer Histaminfreisetzung an der Haut auftretende Urtikaria ist damit nicht sinnvoll zu behandeln. Eine Urtikaria, die als Folge einer Histaminausschüttung im Darm entsteht, kann aber genauso wie die abdominelle Allergiesymptomatik wie z.B. Diarrhoen, die Permeabilitätsstörung oder ein intestinaler Eiweißverlust, damit behandelt werden. Nachdem das Budesonid auch für die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ein äußerst interessantes Medikament wurde, wurde bei gastrointestinalen Allergien und der Colitis ulcerosa an lebenden Darmbiopsien untersucht, wie dieses topische Steroid auf die allergischen Effektorzellen, die Mastzellen und die Eosinophilen wirkt. Dabei zeigt sich, dass dieses Medikament nicht nur die spontane Sekretion der eosinophilen Granulocyten hervorragend blockiert, sondern dass es auch effektiv auf die über den IgE-Rezeptor vermittelte Mediatordegranulation der Eosinophilen einen starken inhibitorischen Einfluß nimmt. Diese Hemmung der Effektorzellaktivität gilt auch für Mukosa-Mastzellen, allerdings nicht so stark wie bei den eosinophilen Granulocyten. Damit weist dieses topisch wirksame Steroid, das aus der Asthmatherapie den Weg zum GIT fand, eine erhebliche antiallergische Aktivität auf und ist eine wirkungsvolle Bereicherung der NMA-Therapie.
Auch bei der eosinophilen Ösophagitis steht dieses Medikament zur topischen Dämpfung der Aktivität der eosinophilen Granulozyten als Standardtherapie zur Verfügung (z.B. Pulmicort Ampullen verdünnt schlucken, Dosieraerosol ohne Spacer anwenden und schlucken oder als visköses Budesonid).

4.1.3 Reduktion der neuronalen Effektorzelltriggerung

Bei Personen mit NMA, Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS), Reizdarm etc. sind die Mastzellen, eosinophile Granulozyten und Lymphocyten oft in einem aktivierteren Zustand als bei gesunden Menschen. Daher reagieren sie häufig auf unspezifische physikalische (Hitze, Kälte, Sport), infektiöse, irritative (Gewürze) und psychische bzw. neurovegetative Reize mit einer Zunahme von Beschwerden, welche durch eine Zunahme der Histaminfreisetzung sowie weitere Botenstoffe, z.B. Leukotriene, Prostaglandine etc., erklärt werden kann und auch objektiv nachgemessen werden kann. Als mögliche Therapie gelten hier Stressregulation, regelmäßige Entspannungspausen, die Gabe von älteren, beruhigend wirkenden Antihistaminika (z.B. Doxepin, Dimetinden, Ketotifen) oder die 1 – 2 x wöchentliche Einnahme von niedrig dosierten Benzodiazepinen (z.B. Oxazepam, Diazepam). Benzodiazepine haben die Eigenschaft, den auf die Mastzellen einfließenden nervlichen Stimulus über die Benzodiazepinrezeptoren zu blockieren, ohne dass bei diesen Dosierungen schon Müdigkeit oder schlafmittelähnliche Wirkungen überwiegen [41]. Ebenso kann bereits mit niedrigen Dosierungen von Amitryptilin eine beruhigende Wirkung auf die Effektorzellen im GIT erreicht werden und damit die neuronale Triggerung von allergischen Effektorzellen durch das (unterbewusste) vegetative Nervensystem reduziert werden. Für jeden Patienten muss die individuelle Toleranzgrenze durch schrittweise Hochdosierung beginnend mit sehr niedrigen Dosen gefunden werden.

4.1.4 Immunsuppressiva, zytoreduktive Therapie und Biologika

Der Einsatz von klassischen Immunsuppressiva und einer zytoreduktiven Therapie, z.B. mit Azathioprin, Cyclosporin oder Tacrolimus wird nur sehr selten bei schweren NMA oder Gastrointestinal vermittelten Allergien erforderlich und ist erst bei schweren Symptomen, einer selbst bei höchsten Tagesdosen refraktären Basistherapie sowie bei wiederholt auftretender Gefahr von ana­phylak­ti­schen Reaktionen angezeigt. Weiterhin ist nicht auszuschließen, dass poly-genetische Ursachen zusammenspielen [44] und die Therapierefraktärität mancher Personen mit progredienter NMA hervorrufen (z.B. Atopie und dominante IgE-Bildung – pathologische Maszellaktivierung – Diaminoxidasestoffwechsel – Barrierestörung – Malabsorption). Vor Einsatz von Immunsuppressiva muss geprüft werden, ob nicht definitive enterale Ernährungsformen über PEG oder PEJ mit hypoallergener Flüssigkost sinnvoll sind, ob eine naso-jejunale oder sogar parenterale Ernährungsform nötig ist, die Diagnosestellung richtig war (z.B. Differentialdiagnose chronisch entzündliche Darmerkrankung) oder ob eine weniger immunsuppressive Therapie mit dem anti-IgE Biologika (Omalizumab) möglich ist.

Während sich die Zulassung für das Biologika Omalizumab (Xolair) noch auf das schwer einstellbare IgE-vermittelte Asthma bronchiale bezieht und seit 2013 auch für die chronische Urtikaria, finden sich in der Literatur eine Vielzahl an neuen Anwendungsindikationen mit derzeit noch no-label- oder off-label-Anwendung. Die wichtigsten Indikationen mit in der Pathogenese involvierten IgE-abhängigen Krankheitsprozessen und assoziierter pathologischer Mastzell- und Basophilenaktivität in der Gastroenterologie sind z.B. die schwer einstellbare polyvalente Nahrungsmittelallergie, anaphylaktische Reaktionen auf Lebensmittel und Medikamente, sowie rezidivierende (intestinale) Angioödeme und die Mastozytose bzw. das primär (poly-genetisch) oder sekundär entstandene Mastzellaktivierungssyndrom [23,24]. Die anti-IgE Applikation erfolgt subkutan (75 – 375mg pro Einzelapplikation), wobei die erforderliche Dosierung bei IgE-vermittelten Erkrankungen aus dem Gesamt-IgE Spiegel im Blut und dem Körpergewicht aus einer Tabelle der Fachinformation des Herstellers entnommen wird. Da Omalizumab kein humaner Antikörper ist, sondern einen 5% Mausanteil besitzt, sind bei der Applikation sofortige, aber auch verzögerte Unverträglichkeitsreaktionen prinzipiell möglich, wenngleich dies relativ selten auftritt. Deshalb wird bei der Applikation die Verfügbarkeit sofortiger Behandlungsmaßnahmen für einen anaphylaktischen Zwischenfall gefordert. Nach einer subkutanen Gabe wird Omalizumab relativ langsam in die systemische Zirkulation resorbiert (Spitzenspiegel im Serum ca. 7 – 8 Tage nach Applikation) und dort bindet es das IgE reversibel über den Fc-Anteil des IgE-Moleküls. Dadurch entstehen kleine, biologisch inaktive IgE-anti-IgE-Komplexe, die vom retikulo-endothelialen System mit einer biologischen Halbwertszeit von ca. 20 – 30 Tagen eliminiert werden. Die entstehenden Komplexe sind nicht Komplementsystem-aktivierend, beeinflussen aber nach ihrer Bindung an die zellständigen IgE-Antikörper auch die hoch- und niedrig-affinen IgE-Rezeptoren auf Mastzellen und Basophilen. Da letztere beiden Immunzelltypen – außer bei Immundefekten – immer zellständiges IgE auf ihrer Oberfläche tragen, kann Omalizumab auch bei Personen mit normalem Serum-IgE therapeutische Effekte im Sinne einer Hemmung der Mastzell- und Basophilenaktivität erreichen [24]. Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit von 20 – 30 Tagen erschöpfen sich die Therapieeffekte des anti-IgE, so dass ggf. eine lebenslange Applikationen erforderlich wäre. Aufgrund der oben beschriebenen Pharmakokinetik und Wirkungsweise empfiehlt es sich, initial eine Applikation zur Woche 0, Woche 2-3 und nach 4-6 Wochen durchzuführen, um überhaupt festlegen zu können, ob dieses Wirkprinzip im Einzelfall eine effektive Therapie darstellen kann. Bei erfolgtem Therapieansprechen werden danach – sofern möglich für die Erhaltungstherapie – größere Zeitintervalle angestrebt, um eine langfristige Immunmodulation zu erreichen.

Zukünftige Therapieindikationen stellen hier die gastrointestinal betonte Mastozytose und polyvalente NMA (z.B. mit rezidivierenden Anaphylaxien) dar. Insofern sind neben den klinischen Symptomen bestimmte Marker der allergischen Entzündungsaktivität oder der Mastzellfunktion geeignet, um als Verlaufsparameter zu dienen (z.B. Serumtryptase, Methylhistamin im Urin etc). Bei der off-label Anwendung von Omalizumab gilt, dass zunächst alle anderen etablierten, kostengünstigeren Standardtherapien zunächst durchlaufen werden müssen ehe Omalizumab zum Einsatz kommt und dass nur absolut therapierefraktäre Patienten einer wiederholten anti-IgE Antikörpergabe zugeführt werden können.

4.1.5 Notfall Medikamente

Für Patienten mit erhöhter Gefahr für das Auftreten von lebensgefährlichen Symptomen, ana­phylak­ti­schen und anaphylaktoiden Reak­tio­nen ist stets ein Not­fall­­set bestehend aus einem H1-Anti­histaminikum, einem Glucocor­ticoid in flüssiger Form (z.B. Celestamine liquidum) und Tablettenform (z.B. Dexamethason) sowie Adrenalin in einer Fertigspritze erforderlich. Zudem sollten diese Patienten mit Hilfe von Schulungen für den Umgang mit einer potenziell erforderlichen Notfalltherapie aufgeklärt werden.

Anaphylaktische Reaktionen werden durch die Freisetzung verschiedener Mediatoren (z. B. Histamin, Prostaglandine, Leukotriene, Tryptase, plättchenaktivierender Faktor, Zytokine, Chemokine etc.) aus Mastzellen und basophilen Granulozyten verursacht. Ursächlich liegt der Anaphylaxie meist eine immunologische Reaktion – am häufigsten als Immunglobulin-E-vermittelte Allergie – zugrunde. Aber auch spezifische IgG- und IgM-Antikörper können über die Bildung zirkulieren der Immunkomplexe eine komplementabhängige ähnliche Symptomatik auslösen (Immunkomplexanaphylaxie). Anaphylaktische Reaktionen manifestieren sich im Wesentlichen an Haut, Atemwegen, kardiovaskulärem System und Gastrointestinaltrakt. Die häufigsten Auslöser anaphylaktischer Reaktionen sind Arzneimittel, Insektengifte, Nahrungsmittel, Aeroallergene, Zusatzstoffe, Naturlatex, Körperflüssigkeiten, aber auch physikalische Faktoren (Kälte, Anstrengung, UVStrahlung). Die Sofortmaßnahmen und medikamentöse Therapie richten sich nach der Anamnese (z. B. auslösendes Agens und zeitlicher Verlauf) und dem klinischen Befund (siehe AWMF-Leitlinien zur Akuttherapie anaphylaktischer Reaktionen) [42].